（过渡）金属催化重氮酯及其相关前体实现N-H插入反应是构建C-N键的重要合成策略之一。然而，吡啶和金属之间的配位效应导致氨基吡啶等含有杂环的胺类分子的N-H插入反应具有一定挑战性。此外，因供体/供体重氮化合物的不稳定性，使其与胺类分子的N-H插入反应也鲜有报道。

  考虑到上述挑战，上海中医药大学张宇青年研究员课题组和海军军医大学张卫东教授团队开发了一种光介导无金属策略，通过对甲苯磺酰腙的活化得到供体/供体重氮前体，进而与各类含氮分子(包括氨基吡啶、苯胺、脂肪胺、咪唑、吡咯和吲哚等)进行反应实现N-H插入。并能利用这种温和的策略高效合成各类β-氨基酸化合物。此外，克级合成及天然产物的后期修饰证明了该反应的实用性。这种无金属方法为合成多样性的胺类分子提供了一种便捷且绿色高效的合成途径，为实现羰基类天然产物的高效衍生化奠定了基础。相关研究成果发表在Green Chemistry (DOI: 10.1039/D3GC04431A)。

  含氮分子，如氨基酸、生物碱和胺，具有各种生物学和药理学特性。超过85%的FDA批准的药物含有氮原子(图1A)。利用简单的策略来构建多样性的C-N键至关重要。目前已报道的N-H插入反应通常通过重氮化合物作为底物，与各类胺化试剂经金属催化实现N-H插入，也有极少利用供电子基重氮化合物进行，但存在以下局限性：1)无吸电子基的重氮化合物的不稳定性和不可获得性，使N-H插入受限；2)金属催化剂的存在和高温的反应条件不利于此类反应的逐步发展；3)胺化试剂的耐受性差，尤其是氨基吡啶类试剂；4)芳基烷基类重氮前体在反应体系中并不适用(图1B-1C)。

  因此，开发底物普适性广的无金属N-H插入策略，包括具有挑战性的芳基/烷基或烷基/烷基类的重氮化合物或前体，是极具吸引力的。

  基于以上挑战，作者开始探索无金属条件下氨基吡啶或其他杂芳基胺与芳基/烷基重氮前体的N-H插入。基于目前的研究进展以及我们在 可见光介导下对甲苯磺酰腙活化和 应用方 面的深入研究，我们大家都认为对甲苯磺酰腙阴离子与有机碱形成的非共价复合物能够在可见光下激发下得到供体/供体重氮化合物中间体，之后与胺偶联生成相应N-H插入的产物(图1D)。 作者以对甲苯磺酰腙(1a)与吡啶胺(1b)作为模板底物进行了条件优化，最佳反应条件为DBN作为碱，DCM作为溶剂，427 nm Kessil灯作为光源，以77%的收率得到目标产物。 对照实验表明，碱和光的存在对该反应都是必要的（表1，条目9-10）。

  随后，作者进一步评价了该方案的通用性。首先对各种对甲苯磺酰腙的底物范围进行了探索(表2)，发现杂芳基(1-6a)和其他杂环的对甲苯磺酰腙(7-9a)成功地提供了相应N-H插入产物，表明该反应策略具有很强的底物耐受性。

  此外，一般芳香基对甲苯磺酰腙(10a)和其他单取代或二取代的苯乙酮合成的对甲苯磺酰腙(11a-16a)在该体系中也是适用的，并以良好的收率获得了所需的N-H插入产物。不同烷基的对甲苯磺酰腙(17c-20c)以及二芳基对甲苯磺酰腙(21a)同样以中等到较高的收率得到N-H插入的产物。含供电子或吸电子基团的苯甲醛腙(22-24a)也与氨基吡啶反应顺利，收率较高，为后期复杂活性分子的多样化衍生奠定了基础。

  接下来在标准条件下考察了不同胺类试剂的适用性。首先，具有不一样单取代基和双取代的苯胺在该策略中适用，得到了中等至较高产量的N-H插入产物(25c-32c)。其次，不同位置取代的氨基吡啶(33c-36c)也成功地进行了N-H插入，以中高收率得到相应产物。然而，嘧啶胺(37c)的反应性有限。该策略得到的叔胺也具有中等至良好的反应活性(38c-41c)。最后，亲核烷基胺类试剂(稍微改变条件)(42c-44c)和其他多种亲核试(45c-53c)在此反应条件下拥有非常良好耐受性。标准条件下以中等至良好的收率获得β-氨基酯(54c-78c)。因此，这种简单且无金属的方法具有广泛的适用性和良好的官能团兼容性。

  利用该策略还可以对药物分子进行多样化修饰。例如具有潜在药理活性的天然产物黄酮，与不同的胺化试剂成功实现了N-H插入(79c-81c)。此外，成功合成了药物分子衍生物（82c-87c）。12a的克级反应以81%的收率获得12c(2.1 g)，进一步证明了该方法的实用性。

  表2. 可见光介导下的无金属N-H插入策略的应用 （图片来自： Green Chemistry ）

  作者进行了一系列的机理研究，进一步探索这种N-H插入反应的机理。紫外/可见吸收光谱，Job图(1:1)，核磁共振滴定实验进一步说明了非共价相互作用的形成(表3A-3C)。On-Off实验证明光对反应是必要的(表3D)。进行了氘标记实验，表明质子从胺化试剂转移到苯基位置(表3E)。 此外，对照实验表明该体系可能是通过胺与重氮中间体的亲核加成实现N-H插入(表3F)。

  根据上述机 理实验和课题组之前的报道，作者推测了该反应的机理(表3G)。 首先，对甲苯磺酰腙1a被DBN去质子化，生成对甲苯磺酰腙阴离子1a。 随后1a和DBN形成非共价相互作用1f。 在427 nm蓝光照射下，1f通过释放磺酰根离子和DBN生成重氮中间体1g，胺化试剂进一步与重氮中间体反应，得到中间体1h。 随后，释放氮气形成了叶立德化合物1m。 最后通过1,2- H转移形成终产物1c。

  本课题通过原位生成的供体/供体重氮中间体和胺(包括氨基吡啶、苯胺、脂肪胺和其他亲核试剂，如咪唑、吡咯和吲哚)之间的偶联，开发了一种无金属N-H插入策略，获得多种胺类化合物和β-氨基酯，并顺利实现药物分子衍生物的合成。

  表3. 可见光介导下的无金属N-H插入策略的机理研究 （图片来自： Green Chemistry ）

  上海中医药大学青年研究员张宇、河南师范大学联合培养博士生李倩楠、上海中医药大学研究员王平为论文共同第一作者，德国拜罗伊特大学Shoubhik Das教授和海军军医大学张卫东教授为论文通讯作者。

  研究工作得到了上海市晨光计划、上海市教委、国家自然科学基金、国家重点研发计划、上海市科技重大专项、上海市中医药发展传承计划三年行动计划，国家中医药管理局创新团队与人才教育培训计划以及高校基本科研专项资金的资助。

  张宇博士，上海中医药大学青年研究员，硕士生导师。近五年来，以第一,通讯作者在Chem, Nature Protocols，ACS Catalysis （3篇）, Green Chemistry （5篇）, Chemical Science, Chemical Communications, Organic letter, ChemSusChem, Green Synthesis and Catalysis等期刊发表SCI论文20余篇，其中IF10分6篇。此外还受邀在德国，比利时，长三角天然药物化学会议，全国天然有机化学会议等国内外学术会议上作口头报告多次。获得上海药学会天然药物化学青年报告会一等奖。并先后入选上海市晨光计划，上海市海外高层次（青年）人才计划。主要研究兴趣包括：1、光介导的腙类分子在药物合成的应用；2、天然活性分子的后期功能化修饰与活性研究；3、基于绿色化学原则快速构建（中药）活性小分子化合物库。

  张卫东教授，海军军医大学教授、中国医学科学院学部委员。主要是做天然药物化学、中药及复方的药效物质基础、天然产物的化学生物学以及创新药物研究。先后荣获国家自然科学基金杰出青年基金，教育部长江学者特聘教授，中国科协求是杰出青年奖，百千万人才工程国家级人选，谈家桢生命科学奖，药明康德生命化学奖，明治乳业生命科学杰出奖，享受国务院政府特殊津贴，上海市优秀学科带头人，上海市领军人才，国家重点领域科学技术创新团队“基于中药的新药发现”学科带头人（2016）。荣获国家科学技术进步二等奖3项（2010，2013，2018）、上海市科学技术进步一等奖2项（2011，2012）。主持国家863基金、国家科技重大专项、国家自然科学基金重点项目和欧盟第七框架等基金31项。在JACS, Nat. Chem. Bio, Nat. Pro. Rep.， ACS Catal., Chem. Sci.等著名国际杂志发表SCI论文530多篇；二十余次受邀在国际天然药物学术会议做大会主旨报告。

  欢迎具有合成化学、（天然）药物化学背景，对药物合成与发现，绿色化学感兴趣的有志之士加入研究团队。同时欢迎同行朋友来信探讨潜在合作课题，感兴趣者可邮件联系。