传统光固化3D打印技能尽管能够在必定程度上完结高精度制作，但在生物安排等强散射介质中的运用却面对巨大的应战难以穿透如生物安排这样的强散射介质，光线会被打散成乱七八糟的光斑，无法聚集。一起，常用的紫外/蓝光穿透力弱，约束了其在深部安排或高密度细胞结构中的运用。
近来，来自瑞士洛桑联邦理工学院的研讨人员别出心裁，奇妙运用上转化纳米粒子（UCNPs） 和智能光场调控技能，初次成功在300m厚的强散射介质（如鸡胸肉）后方完结了微米级分辩率的非侵入式光固化打印，如图1所示。这项技能为无创或微创生物打印、靶向药物投递和安排工程拓荒了激动人心的全新途径。
图1：运用涂有光引发剂LAP的UCNP进行高分辩率非侵入性增材制作的示意图
传统用于光固化的紫外或蓝光（能量高但穿透浅）进入后会被激烈散射和吸收，导致光斑涣散、能量涣散，没办法完结高精度打印。而近红外光（NIR）凭仗更长的波长，在生物安排中的散射相对较弱，且处于“光学医治窗口”，吸收少、穿透更深，是深化体内的抱负“能量快递员”。但是，NIR自身能量不足以直接引发常见光敏资料（光引发剂）的聚合反应。对此，研讨团队组成的UCNPs具有一项奇特才能：它们能吸收多个低能量的NIR光子，将其“上转化”成单个高能量的紫外（UV）光子和可见光光子。UV光子担任激起光引发剂（LAP），触发周围水凝胶单体（gelMA）的光聚合反应，完结结构固化。而可见光光子则扮演了至关重要的“导星（Guide Star）”人物，为后续的光场调控供给反应信号。这种运用NIR激起UCNPs发生UV进行聚合的战略，奇妙地绕过了传统短波长光穿透力差的底子约束。
图2：上变频进程的示意图与在976 nm光照射下UCNPs的发射光谱（黑色）和光引发剂LAP的吸收光谱（橙色）
即便有了穿透力强的NIR和发生UV的UCNPs，散射效应仍然会使光线在安排中构成散斑，损坏聚集作用。研讨团队构建了一套精细的自反应非侵入式打印体系。NIR首要经过一个高速数字微镜器材（DMD）进行空间光调制，调制后的光穿过散射介质（鸡胸安排或全息涣散片）照射到含有UCNPs和光引发剂的水凝胶树脂上。UCNPs被激起发生的可见光“导星”荧光会部分反向散射回来，被一个高活络度的单光子雪崩二极管（SPAD） 探测器捕获。这个看似弱小的反向散射荧光信号，蕴含了光穿过散射介质后内部光场散布的要害信息。重点是运用这个荧光信号作为反应进行迭代优化。团队采用了一种称为可分离天然进化战略（SNES） 的智能算法。算法不断测验不同的DMD调制图画，方针是最大化一个经过功率校对的“习惯度函数”。经过数百次迭代，算法最终能找到最优的DMD图画，补偿散射带来的波前畸变，在树脂内部构成一个挨近衍射极限（约1.65m）的亮堂聚集光斑。整一个完好的进程无需在样品后方放置探测器，真实的完结了非侵入式聚集。
要打印杂乱结构，需要能快速、准确地在三维空间内移动激光焦点。研讨团队奇妙地运用了光在散射介质中的传达会保存必定的相关性，经过这一特性能够优化聚集进程。在生物安排中，这种平移相关的回忆效应规模相对有限（本研讨中鸡胸安排的平移回忆效应半高宽约8m）。根据此，团队开发了“动态聚集扫描（Dynamic Focusing and Scanning）” 战略。在方针区域的起点，运用上述反应优化取得一个最佳聚集点。坚持当时优化的DMD图画不变，横向平移样品（运用回忆效应等效于移动焦点）。焦点会跟从移动，但强度会随移动间隔添加而衰减，对比度也会下降。当移动间隔挨近回忆效应规模（例如每移动5m）时，中止扫描。将上一个优化点取得的DMD图画作为初始猜想，再次发动快速优化（约20秒）。因为起点挨近大局最优解，此次优化收敛速度大大加快。重复上述过程，结合高功率扫描（触发聚合）和低功率聚集优化（运用非线性加快），像“接力”相同，逐渐构建出整个规划结构。
经过此战略，研讨团队穿过300m厚的鸡胸安排，成功打印出明晰可辨的微米级字母结构（如“EPFL”），特征尺度约2m，最小可分辩距离达2m。在仅运用同侧（入射光侧）探测器的情况下，成功经过散射介质（全息涣散片）打印出精细线 m）和小于散斑尺度的字母“E”，证明了技能的非侵入中心才能。
EPFL团队这项研讨初次将上转化纳米粒子、根据非线性反应的非侵入式波前整形以及光学回忆效应驱动的动态聚集扫描三大中心技能完美交融，在强散射生物安排后方完结了真实的微米级分辩率非侵入式光固化3D打印。这项技能不只将推进无创体内生物打印的前沿，还为未来个性化医疗、器官再生等范畴的运用拓荒了新的可能性。
展望未来，这项非侵入式打印技能仍有提高空间。当时聚集优化时刻（几十秒）关于动态的生物安排（改变时刻尺度在毫秒级）而言较慢，经过开发更活络探测器、更高功率UCNPs、更快速鲁棒算法以及更高速光调制器能轻松完结更高速的加工功率。在加工定位方面，“盲聚集”特性导致焦点开始方位随机，未来需结合具有空间分辩才能的反应定位技能，完结对打印体素肯定方位的准确操控，这对杂乱结构至关重要。（来历：先进制作微信大众号）